Lionel Barrymore występował na Broadway'u 25 lat z przerwami, lecz nigdy nie był beneficjentem lub ofiarą uwielbienia, jakim darzono jego młodszego brata
Johna. W 1912 roku zagrał aż w kilkunastu filmach. Przez dwa dziesięciolecia przeplatał aktorstwo z reżyserowaniem w takich produkcjach jak "
Rozwód Doriana" czy "
Twarz we mgle". W ostateczności zdecydował się pozostać przy tym pierwszym, grając takie postacie jak lubieżny kaznodzieja w "
Grzechu Sadie Thompson" czy dobroduszny przywódca-naukowiec w "
Tajemniczej wyspie". Jego kariera osiągnęła szczyt, kiedy zdobył nagrodę Akademii dla najlepszego aktora za rolę adwokata-alkoholika Stephena Ashe'a w "
Wolnych duszach". Niewykluczone, że na jego zwycięstwo wpłynął fakt, iż prawie nie znikał z ekranu - tylko jeden monolog trwał nieprzerwanie przez 14 minut. Podobnie jak
John uwielbiał role polegające na przebierankach, zagrał na przykład drobną staruszkę w "
Diabelskiej lalce" oraz zrzędliwego, lecz mądrego doktora Leonarda Gillespiego, w serii filmów o doktorze Kildarze. Zaczął coraz częściej wcielać się w role jowialnych lub ponurych starszych panów, śmiejących się z własnych błędów młodości. Mimo surowego katolickiego wychowania Barrymore miał dwie żony. Jego rodzeństwo,
Ethel i
John, również było naznaczone piętnem rozwodu. Choć od początku lat trzydziestych poruszał się na wózku inwalidzkim ze względu na kontuzję biodra i artretyzm, udało mu się osiągnąć sukces w "
Tym wspaniałym życiu"
Franka Capry oraz wcielić w żwawego dziadka w "
Koralowej wyspie"
Johna Hustona.